PCSK9

Ausführlich erklärt

PCSK9 wird vor allem in der Leber gebildet und ins Blut abgegeben. Dort bindet es an den LDL-Rezeptor auf Leberzellen. Normalerweise nimmt dieser Rezeptor LDL-Partikel auf, wird im Zellinneren von seiner Fracht getrennt und kehrt an die Oberfläche zurück. Ist PCSK9 gebunden, wird der Rezeptor stattdessen im Lysosom abgebaut. Weniger Rezeptoren bedeuten, dass mehr LDL-Cholesterin im Blut verbleibt.

Die Entdeckung ist ein Lehrstück für genetisch geleitete Arzneimittelforschung. 2003 wurde PCSK9 in französischen Familien mit erblich hohem Cholesterin identifiziert, die eine überaktive Variante trugen. Kurz darauf fand man Menschen mit funktionslosen Varianten, die sehr niedrige LDL-Werte und seltener koronare Herzkrankheit hatten, ohne erkennbare gesundheitliche Nachteile. Das machte PCSK9 zu einem attraktiven Zielmolekül.

Bedeutung in der Peptidforschung

PCSK9 zeigt die Bandbreite moderner Wirkstoffklassen: Antikörper wie Evolocumab und Alirocumab, die siRNA Inclisiran, die die Bildung in der Leber drosselt, und Peptide. Besonders beachtet wird ein oral verfügbares makrozyklisches Peptid in klinischer Entwicklung, das die Bindung von PCSK9 an den Rezeptor blockiert. Auch gentechnische Ansätze wie Base Editing werden untersucht.

Einordnung

Die zugelassenen PCSK9-Antikörper und Inclisiran sind Arzneimittel mit definierten Anwendungsgebieten. Experimentelle Ansätze wie orale Peptide oder Geneditierung sind nicht zugelassen. PCSK9 gehört zu den Proteasen, baut den LDL-Rezeptor aber nicht durch Spaltung ab, sondern durch Bindung und Umlenkung ins Lysosom.