siRNA
BiologieSmall interfering RNA, kurze doppelsträngige RNA-Moleküle (20–25 Basenpaare), die gezielt die mRNA eines Zielgens abbauen und so die Proteinproduktion herunterregulieren. Inclisiran (gegen PCSK9) ist eine zugelassene siRNA-Therapie.
Ausführlich erklärt
siRNA-Moleküle nutzen einen natürlichen Mechanismus der Zelle, die RNA-Interferenz. Im Zellplasma wird die doppelsträngige siRNA in den Proteinkomplex RISC (RNA-induced silencing complex) geladen. Einer der beiden Stränge wird verworfen, der andere dient als Leitstrang: Er paart sich mit einer passenden Boten-RNA (mRNA), die daraufhin vom Enzym Argonaute-2 zerschnitten wird. Das entsprechende Protein wird dadurch weniger gebildet, das Gen selbst bleibt unverändert.
Ungeschützte siRNA wird im Blut rasch abgebaut und gelangt schlecht in Zellen. Deshalb werden chemische Modifikationen am Zucker-Phosphat-Rückgrat eingesetzt sowie Transportsysteme wie Lipid-Nanopartikel oder GalNAc-Konjugate. GalNAc, ein Zuckerbaustein, bindet an Rezeptoren auf Leberzellen und lenkt die siRNA gezielt dorthin, wie beim zugelassenen Wirkstoff Inclisiran.
Bedeutung in der Peptidforschung
siRNA ist keine Peptid-Wirkstoffklasse, taucht in der Peptidforschung aber aus zwei Gründen auf. Erstens konkurriert sie mit Peptiden und Antikörpern um dieselben Zielstrukturen, etwa PCSK9 im Fettstoffwechsel. Zweitens werden zellgängige Peptide, sogenannte Cell-Penetrating Peptides, als Transportvehikel untersucht, um siRNA in Zellen einzuschleusen. Dieser Ansatz ist überwiegend präklinisch.
Einordnung
siRNA ist von microRNA abzugrenzen, die natürlicherweise viele Gene zugleich teilweise bremst, sowie von Antisense-Oligonukleotiden, die einsträngig sind und über andere Mechanismen wirken. Eine siRNA verändert nicht das Erbgut.