Downregulation
PharmakologieHerabregulierung der Anzahl oder Empfindlichkeit von Rezeptoren als Antwort auf chronische Überstimulation. Führt zum Wirkungsverlust einer Substanz über Zeit. Typisches Problem bei dauerhafter GnRH-Gabe (führt zu Testosteronentzug, dieses Prinzip nutzen GnRH-Analoga in der Krebstherapie).
Ausführlich erklärt
Downregulation bezeichnet vor allem die Verringerung der Zahl verfügbarer Rezeptoren an der Zelloberfläche. Mehrere Mechanismen tragen dazu bei: Internalisierte Rezeptoren werden in Lysosomen abgebaut statt recycelt, die Bildung neuer Rezeptoren wird auf Ebene der Genexpression gedrosselt, oder die Boten-RNA wird rascher abgebaut. Im Unterschied zur schnellen Desensibilisierung entwickelt sich Downregulation meist über Stunden bis Tage und bildet sich entsprechend langsam zurück.
Das klassische Beispiel ist die Hypophyse unter Dauerreizung durch GnRH-Agonisten. Nach einem anfänglichen Anstieg der Hormonfreisetzung, dem sogenannten Flare-Effekt, sinkt die Bildung von LH und FSH deutlich ab. Die Folge ist ein starker Rückgang der Sexualhormone, der sich nach dem Absetzen in der Regel wieder zurückbildet.
Bedeutung in der Peptidforschung
Pharmakologisch wird dieses Prinzip bei zugelassenen GnRH-Analoga gezielt genutzt, etwa bei hormonabhängigen Tumoren oder in der Reproduktionsmedizin. In der Peptidforschung taucht Downregulation zudem als Erklärung für nachlassende Effekte bei wiederholter Gabe auf, beispielsweise bei Wachstumshormon-Sekretagoga oder Melanocortin-Peptiden. Ob die Rezeptoren tatsächlich weniger werden, ist in solchen Studien oft nicht direkt gemessen.
Einordnung
Umgangssprachlich wird „Downregulation“ oft für jede Wirkungsabschwächung verwendet. Fachlich ist sie von Desensibilisierung, veränderter Verstoffwechselung oder Gegenregulation im Organismus abzugrenzen. Das Gegenstück ist die Upregulation, also eine Zunahme der Rezeptorzahl, etwa nach längerem Mangel an Botenstoff.