Rezeptordesensibilisierung

Ausführlich erklärt

Desensibilisierung ist ein Schutzmechanismus der Zelle. Bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, zu denen die meisten Peptidhormon-Rezeptoren gehören, läuft sie typischerweise in Stufen ab. Nach der Aktivierung phosphorylieren spezielle Kinasen, die GRKs, den Rezeptor. Daran bindet Beta-Arrestin, das die Kopplung an das G-Protein blockiert. Anschließend wird der Rezeptor häufig ins Zellinnere aufgenommen, dieser Vorgang heißt Internalisierung.

Von dort wird er entweder recycelt und steht erneut zur Verfügung, oder er wird abgebaut. Ob ein Rezeptor rasch zurückkehrt oder dauerhaft verloren geht, entscheidet über die Dauer der verminderten Ansprechbarkeit. Ein Beispiel sind die GnRH-empfindlichen Zellen der Hypophyse: Sie reagieren auf rhythmische Signale, bei anhaltender Stimulation nimmt ihre Antwort dagegen deutlich ab, interessanterweise über Mechanismen, die sich teilweise von diesem klassischen Schema unterscheiden.

Bedeutung in der Peptidforschung

Das Konzept erklärt einen scheinbaren Widerspruch der Endokrinologie: Zugelassene GnRH-Agonisten wie Leuprorelin werden als Depot eingesetzt, um die Hormonachse gezielt herunterzufahren, etwa beim Prostatakarzinom. Auch bei Kisspeptin wurde in Humanstudien beobachtet, dass anhaltende Gabe die Antwort abschwächen kann. Bei GLP-1-Rezeptoragonisten wird diskutiert, inwieweit Desensibilisierung das Nachlassen einzelner Effekte, etwa auf die Magenentleerung, erklärt.

Einordnung

Desensibilisierung beschreibt die akute bis mittelfristige Abschwächung der Rezeptorantwort, Downregulation meist die Verringerung der Rezeptorzahl. Beide Begriffe werden in der Literatur nicht immer trennscharf verwendet. Toleranz ist dagegen ein Begriff auf Ebene des gesamten Organismus.