Linker

Ausführlich erklärt

Ein Linker muss zwei gegensätzliche Anforderungen erfüllen: Im Blut soll er stabil bleiben, damit der oft hochtoxische Wirkstoff nicht vorzeitig freigesetzt wird. Am Zielort soll er dagegen zuverlässig spalten. Spaltbare Linker nutzen Unterschiede zwischen Blut und Zellinnerem, etwa säurelabile Hydrazone für das saure Milieu von Endosomen, Disulfidbrücken, die im reduzierenden Zellinneren aufbrechen, oder Peptidsequenzen wie Valin-Citrullin, die von lysosomalen Enzymen wie Cathepsin B erkannt werden.

Nicht spaltbare Linker setzen den Wirkstoff erst frei, wenn das gesamte Trägermolekül im Lysosom abgebaut ist. Dann bleibt ein Rest aus Aminosäure und Linker am Wirkstoff haften. Ein Beispiel ist Trastuzumab-Emtansin, bei dem ein Antikörper über einen nicht spaltbaren Thioether-Linker mit einem Zellgift verbunden ist.

Bedeutung in der Peptidforschung

In der Peptidforschung sind Linker bei Peptid-Wirkstoff-Konjugaten zentral, bei denen ein kurzes Peptid statt eines Antikörpers als Zielsteuerung dient. Ein Beispiel für ein zugelassenes Konzept sind radioaktiv markierte Somatostatin-Analoga, bei denen ein Chelator zur Bindung des Radionuklids an das Peptid gekoppelt ist. Auch bei Halbwertszeitverlängerungen wie Fettsäureketten an GLP-1-Analoga werden Linkerstrukturen eingesetzt.

Einordnung

Der Begriff Linker wird auch für flexible Aminosäureabschnitte in Fusionsproteinen verwendet, etwa Glycin-Serin-Wiederholungen. Diese haben eine andere Funktion als spaltbare Linker in Konjugaten. Die Linkerchemie beeinflusst Verträglichkeit und Wirkprofil erheblich und ist oft entscheidend für den Erfolg eines Kandidaten.