Protease
BiologieEnzym, das Peptidbindungen spaltet und Proteine in kleinere Bruchstücke oder Aminosäuren zerlegt. Verdauungsproteasen wie Pepsin und Trypsin zersetzen Nahrungsproteine, sie sind auch der Grund, warum die meisten oralen Peptide schlecht bioverfügbar sind.
Ausführlich erklärt
Proteasen sind Hydrolasen: Sie spalten die Peptidbindung zwischen zwei Aminosäuren, indem sie ein Wassermolekül einbauen. Nach ihrem katalytischen Zentrum unterscheidet man unter anderem Serin-, Cystein-, Aspartat- und Metalloproteasen. Endopeptidasen schneiden innerhalb einer Kette, Exopeptidasen trennen einzelne Aminosäuren vom Ende ab. Viele Proteasen sind spezifisch: Trypsin schneidet bevorzugt nach den basischen Aminosäuren Lysin und Arginin, Chymotrypsin nach aromatischen Resten wie Phenylalanin.
Proteasen arbeiten nicht nur im Verdauungstrakt. Im Blut und an Zelloberflächen bauen sie Signalpeptide ab und begrenzen so deren Wirkdauer. Ein bekanntes Beispiel ist die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), die natives GLP-1 innerhalb weniger Minuten inaktiviert, indem sie die ersten beiden Aminosäuren abtrennt.
Bedeutung in der Peptidforschung
In der Peptidforschung ist die Proteasestabilität eine der wichtigsten Designgrößen. Viele Modifikationen, etwa D-Aminosäuren, N-terminale Acetylierung, Zyklisierung oder der Austausch einzelner Reste, dienen dazu, Schnittstellen für Proteasen zu verdecken. Semaglutid enthält an Position 8 die nicht-natürliche Aminosäure Aib, die den Abbau durch DPP-4 erschwert. Stabilitätsassays mit Serum oder simulierter Magenflüssigkeit gehören zu den Standardversuchen früher Peptidentwicklung.
Einordnung
Protease und Peptidase werden oft synonym verwendet, Peptidase betont eher den Abbau kurzer Ketten. Proteasehemmer sind eine eigene Wirkstoffklasse, etwa in der HIV-Forschung, und nicht mit Stabilisierungsstrategien für Peptide zu verwechseln. Eine hohe Proteasestabilität im Reagenzglas garantiert keine gute Bioverfügbarkeit im Organismus.